彩娱乐 成东说念主核心神经系统肿瘤的病明白诊有哪些新进展？以及靶向、免疫疗效的预测性分子象征物
在已往十年间，很多核心神经系统（CNS）肿瘤的病明白诊已从单纯的组织学花样更始为组织学与分子检测相结合的花样，从而收尾了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进搬动为更灵验治愈计谋的进度较为滞后。不外，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性象征物的检测来改善这一情景。本综述探讨了成东说念主最常见CNS肿瘤病明白诊的一些新进展。本文简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床兴致亚组的识别和这些肿瘤中预测象征物的评估价值，并提供了与免疫治愈（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）关连的（潜在）预测性生物象征物的更详实信息。此外，还简要总结了诈欺分子象征物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了搬动性CNS肿瘤中令东说念主柔和的（预测性）象征物。在本综述的终末部分，以表格花样列举了一些可能好发于成东说念主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东说念主CNS肿瘤的病理大夫提供联系“新进展”的有用信息。
辩论布景
一个多世纪以来，CNS肿瘤的病明白诊主要依赖于对组织标本的显微镜查验。然则，在已往十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的意志速即进步，发生了创新性的更始。事实上，很多CNS肿瘤的会诊花样已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）花样更始为组织学与分子检测相结合的花样，从而产生了“组织分子会诊”。
伸开剩余96%辞寰宇卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版改良版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初度通过组织学与分子特征相结合的方式来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物象征物被纳入当作某些肿瘤类型的零丁分级门径。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理查验中的关键组成部分。
鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展速即，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床关连性，变得颇具挑战性。为惩处这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便成立了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病明白诊中与临床关连的改进内容。
值得瞩方针是，在已往十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种颠倒有价值的器具。这一器具往往能莳植会诊准确性，从而有助于收尾最好的患者治理以及挑选适合纳入临床熟谙的患者。除了莳植会诊精度外，这种花样还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊老例实践中的高效器具。然则，在某些情况下，仍需摄取多种检测方式才能作念出明确会诊。此外，为收尾最好的组织分子会诊，至关病笃的是，应由训戒丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，况兼要结合临床、影像学、组织学和基因组布景来阐释检测成果。
与CNS肿瘤会诊在临床上取得的显赫进展酿成明显对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高等别胶质瘤和搬动性肿瘤，空泛更灵验的治愈花样。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东说念主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的治愈决议。在此布景下，不错识别出三类（分子）象征物：会诊象征物，有助于对肿瘤进行分类；预后象征物，可奉告肿瘤的恶性程度；以及预测象征物，能说明对特定治愈决议产生反映的可能性。有些象征物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测关连性。从先验角度来说，唯有当给患者实施或乌有施某种特定治愈，至少部分取决于该预测性象征物的存在与否时，对该预测性象征物的评估才故兴致。
本综述探讨了成东说念主最常见的CNS肿瘤，即成东说念主型迷漫性胶质瘤、脑膜瘤和CNS搬动瘤病明白诊方面的“新进展”。在简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床兴致的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性象征物的价值后，著作将更深切地说明与免疫治愈花样（可能）关连的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于诈欺分子象征物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS搬动瘤中（可能）令东说念主柔和的预测性象征物，并筹商一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅适度，本文不筹商成东说念主CNS肿瘤病明白诊其他（可能）令东说念主柔和的方面。尽管如斯，但愿本综述能为认真会诊成东说念主CNS肿瘤的执业病理大夫提供有用且相对易于集结的信息起首。
成东说念主型迷漫性胶质瘤
在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个家眷：成东说念主型迷漫性胶质瘤；儿童型迷漫性初级别胶质瘤；儿童型迷漫性高等别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东说念主神经肿瘤学实践中，发源于脑骨子的绝大多数原发性肿瘤王人与成东说念主型迷漫性胶质瘤家眷的肿瘤联系。这个家眷中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，终末一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型诀别的。
病笃的是（况兼与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东说念主组织学上较初级别的迷漫性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型迷漫性星形细胞瘤，如果存在TERT运转子突变、EGFR扩增和/或出现圆善7号染色体赢得合并圆善10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。
固然一些辩论证实了这些分子符号物对迷漫性胶质瘤分级具有预后影响，但当今越来越明确的是，颠倒是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“一身性TERT运转子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的迷漫性胶质瘤，并不一定阐扬出4级肿瘤的特质。Muench等东说念主的一项辩论细目了这类“仅TERT运转子突变”的迷漫性胶质瘤的一个私有亚组，其特征为无彰着的血管增生，细胞密度不一，有时近似胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样助长模式，偶尔佩戴PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5细目为一个单独的甲基化簇）被指定为高等别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比较，其患者糊口期如实显赫延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。
图1
近二十年来，成东说念主型迷漫性胶质瘤中最广为东说念主知的预测性象征物是MGMT运转子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的花样大幅增多。最近的一项辩论标明，具有“信得过非甲基化”MGMT运转子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者不成从TMZ治愈中获益，这强调明晰解所作念检测的准确性很病笃。
最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以选用靶向治愈的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为门径治愈的一部分。此外，有报说念称，对于除手术外未禁受过其他前期治愈的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH约束剂沃拉西德尼（vorasidenib）治愈可显赫莳植无进展糊口期，并蔓延进行下一次扰乱的时候。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床熟谙的布景下洽商。同期，合理检测是为个体患者在资本与收益之间找到顺应均衡的关键。
成东说念主型迷漫性胶质瘤免疫治愈的预测象征物
连年来癌症治愈的主要毒害之一是免疫治愈计谋的发展。这些计谋使很多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的治愈发生了创新性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高等别胶质瘤的门径治愈决议在很大程度上仍保握不变。鉴于免疫疗法在部分红东说念主型迷漫性胶质瘤患者中取得了就怕的得手，况兼这些肿瘤的治愈选用有限，辩论者在此追忆目下可用的预测性生物象征物，以及病理学家如何协助领导这些肿瘤的免疫治愈。
免疫治愈花样包括免疫查验点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。然则，尽管在多项I期和II期临床熟谙中展现出长进，但波及胶质瘤免疫治愈的III期临床熟谙均未达到其主要绝顶。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者波及多种同步的免疫约束历程。因此，真实不错敬佩，需要通过生物象征物来适合筛选患者，并摄取归拢免疫治愈计谋。正如Scolyer过火共事所观念的，向新援手免疫治愈的范式更始也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于激勉免疫系统。
肿瘤突变负荷（TMB）：
高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生广阔肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫治愈花样可能是故意的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总额，以每兆碱基（Mb）的突变数目来暗意。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金门径。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性熟谙中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被细目为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药治愈反映的有用预测生物象征物。然则，该辩论排斥了胶质瘤。在一项大型胶质瘤辩论（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，况兼在258例中唯有15例（5.8%）。
一项针对禁受ICB治愈的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型追忆性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的糊口率并未莳植。然则，该辩论并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否禁受过TMZ治愈。后少量很病笃，因为TMB是一种定量评估，即它想到的是突变总额，却不洽商这些突变的类型或功能兴致。并非扫数突变王人会产生新的肿瘤新抗原，而且并非扫数新抗原王人会引发调换的免疫反映。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的辩论标明，由细胞毒性化疗指挥产生的新抗原虽加多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB治愈反映欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东说念主的辩论标明，经TMZ治愈后出现 “赢得性” TMB - H的胶质瘤，其特征为空泛彰着的T细胞浸润、存辞世俗的肿瘤内异质性、患者糊口率低以及对PD - 1阻断治愈的反映率低。
MMRD和POLE/POLD1突变：
错配确立弱势（MMRD）的特征是错配确立卵白复合物遭到破裂，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）关连，亦然实体瘤中ICB治愈反映的一个预测场地，尽管该辩论再次将胶质瘤排斥在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇详尽征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配确立弱势（CMMRD）详尽征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变荒疏性出现。癌症基因组图谱辩论辘集对91对匹配的胶质母细胞瘤及肤浅组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的迷漫性高等别胶质瘤患者存在MMR突变。
Hadad等东说念主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项辩论，识别出一个私有的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇详尽征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年事较小（中位年事50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未夸耀出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数归拢变异），仅1例出现TERT运转子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“迷漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。病笃的是，这些患者中有5例禁受了ICB治愈，他们的中位总糊口期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫治愈能带来益处。另一种与MMRD关连的肿瘤甲基化模式是“原发性错配确立弱势型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比较，无论组织学或分子特征如何，这些患者的预后王人更差，其阐扬与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤非凡。
TMB高的另一个原因是DNA团员酶校对弱势，这是由DNA团员酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD关连的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的额外突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，况兼可能对ICB治愈产生反映。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤往往具有显赫的巨细胞特征（举例图2）。值得瞩方针是，POLE突变的肿瘤不仅阐扬出高TMB（事实上，往往为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。
对于患有CMMRD和/或DNA团员酶校对弱势的胶质瘤患者的病例答复夸耀，他们对ICB治愈有彰着反映。然则，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的辩论发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该辩论未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。目下正在开展更大领域的临床辩论，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。
对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测往往是第一步，方针是检测细胞核染色的缺失情况。在一项辩论中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，成果夸耀6.7%（2/30）的病例MLH1齐备缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。扫数至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项辩论成果一致，该辩论标明基于IHC检测的MMR弱势与高TMB高度一致。然则，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高等别胶质瘤的前瞻性辩论中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测夸耀至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB治愈中获益。经过进一步的基因分析发现，扫数这些病例的微卫星均褂讪。然则，使用TMZ等烷化剂治愈可能会选用出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，况兼越来越明确的是，这种 “赢得性” 的MMRD胶质瘤往往对PD - 1阻断治愈反映欠安。
PD-L1免疫组织化学：
PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1结合产生约束信号，在约束细胞毒性T细胞功能方面阐扬关键作用，从而匡助肿瘤收尾免疫逃遁。由于摄取不同的IHC检测花样、评分方式及阈值，高等别胶质瘤中PD - L1阳性的报说念发生率差异显赫。在各项辩论中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种显赫差异主要源于对成果的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等时期差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东说念主2015年发表的一项辩论引入了肿瘤比例评分（TPS）当作胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，而后该系统在后续辩论中被世俗摄取。适度目下，尚无辩论标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB治愈的应付率之间存在统计学上的显赫关连性。
肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步减弱了PD - L1 IHC当作ICB疗效预测生物象征物的效用。PD - L1抒发往往局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时候和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色成果。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学辩论价值，但当作胶质瘤ICB治愈可靠的预测生物象征物，它仍有不及。
肿瘤免疫微环境（TIME）组成：
肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后关连，举例在玄色素瘤中便是如斯。目下，东说念主们对于将TIME组成当作免疫治愈的预测象征物握续柔和。相对于其他癌症，高等别胶质瘤因免疫细胞浸润注意，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会赢得巨噬细胞表型，基于形态学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们往往被归为肿瘤关连小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能关连，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫查验点激活（如PD - L1抒发）约束细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），以至径直刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良糊口结局关连。因此，TAMs已成为治愈扰乱的靶点，举例CSFR1约束剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。然则，尚无针对TAMs的临床熟谙进展到II期以后。
与TAMs比较，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为注意，往往占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 变调性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。固然一些辩论不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的兴致有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、虚弱和耗竭等机制而功能失调。TILs品貌在HGGs中的临床兴致仍不解确，对于其预后价值的数据互相矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫治愈的反映方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性约束细胞（MDSCs）、当然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的通盘TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到世俗辩论，不在本综述筹商范围内。
根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测象征物的建议，在成东说念主型迷漫性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，应试虑检测高TMB、DNA团员酶弱势和/或MMR弱势：
患者年事＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高等别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是空泛EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD关连（PMMRDIA、“迷漫性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，彩娱乐邀请码A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有辅导存在胚系DNA团员酶或MMR弱势的病史。图2
此外，根据EANO的这些建议，目下针对经烷化剂治愈后复发的成东说念主治愈后TMB - H的胶质瘤，空泛积极的靶向抗PD - 1治愈的前瞻性临床熟谙。况兼，仅在患者可能适合纳入临床熟谙条款的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR弱势检测才被以为是故兴致的 。终末相似病笃的是，根据这些EANO建议，目下对于疗效的答复并不成说明注解活检的唯独意义是赢得用于TMB/MMR弱势检测的组织。
改善脑膜瘤分级的分子象征物
几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（详尽）组织学特征的评估。然则，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、彰着核仁、片状结构等特征时，存在非凡大的主不雅要素（执行上，这便是它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要显赫到何种程度、散播要多世俗，才能被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和瞩目事项很病笃，况兼建议摄取严格（而非宽松）的门径来评估脑膜瘤对脑的滋扰情况。
与胶质瘤近似，越来越彰着的是，脑膜瘤的分子特征大致能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床执行接洽更紧密。举例，2017年，Sahm等东说念主答复称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能诀别出临床特征更为均一的组别，而且比较（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具遵守 。此外，辩论发现，脑膜瘤中TERT运转子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切关连，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的象征物。然则，在这一最新分类中，仍空泛用于维持初级别脑膜瘤分级的分子参数。
由于多项辩论现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险加多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行径提供了一种颇具蛊卦力的花样。这便是cIMPACT - NOW领导委员会成立一个责任组的原因，该责任组的任务是辩论是否能够以及如何诈欺额外的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该责任组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及关连建议。
最杰出的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于蓝本为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于蓝本为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于蓝本为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行径的风险如实较低；对于蓝本为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于蓝本为良性的脑膜瘤，仅存在脑滋扰已不及以将其判定为CNS WHO 2级。
图3
根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被以为是很有用的，颠倒是在以下情况中：
特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在连气儿影像学查验中出现不测快速助长或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于阐述，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东说念主/青少年所患的脑膜瘤。值得瞩方针是，该更新还指出，这些建议自身并不适用于终末一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于辐射性指挥的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病关连的脑膜瘤。因为当作这些建议基础的文件辩论成果，主如果通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床布景的辩论得出的。
此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；然则，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行径关连。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后兴致，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）当作CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代象征物的价值，目下仍不解确。王等东说念主最近的一项辩论标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从援手放疗中获益的患者可能具有病笃价值。此外，使用先进的影像时期（术前）预测生物学行径也夸耀出细致的长进。然则，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的选用，开展一项具有明确分子分层门径的前瞻性立地熟谙是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制意志的快速进展，可能有助于改进治愈计谋。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以选用靶向治愈的基本道理提供了有价值的最新信息。
CNS搬动的会诊和预测（分子）象征物
在临床实践中，脑搬动瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊花样和治愈计谋。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更贫窭，但脑脊液（CSF）查验是一个病笃的器具。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊方针、预后评估（包括疾病监测）和治愈决策等洽商，东说念主们越来越柔和对这些“液体活检”进行分子特征分析。然则，就目下而言，病理学家主要处理的是核心神经系统骨子搬动瘤的组织。本节将要点柔和病理学家在会诊疑似核心神经系统搬动瘤中的作用，以及在寻找预测象征物方面的几个关连内容和新视力。
全身治愈的最新进展已夸耀出显赫的颅内反映，当今，在原发肿瘤分子特征的主要领导下，有一部分无症状脑搬动患者适合当作前期靶向和免疫变调治愈的候选对象。然则，原发肿瘤与其（核心神经系统）搬动瘤之间可能存在雄壮的分子差异，这有可能导致搀杂的治愈反映，并凸显出对核心神经系统搬动瘤进行分子（再行）检测的价值。
在这种情况下，辩论者筹商了病理学家在深切了解肿瘤特征从而领导临床决策方面的关键作用。由于搬动瘤最常起首于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要要点将放在这些肿瘤中的关连（分子）象征物上。
病理学家的会诊计谋：
核心神经系统搬动瘤的位置、散播模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的陈迹。病理学家的传统职责是阐述肿瘤的发源，但如今越来越需要检测预测性象征物以领导治愈决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织形态学特征结合有限的免疫组化检测，足以阐述其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性热烈辅导为搬动性肺腺癌。然则，即使已知原发肿瘤，也务必洽商第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型往往不与核心神经系统搬动关连，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。
在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会濒临毒手的会诊难题。在这些情形下，病理学家不休膨胀的免疫组化 “器具库” 有助于惩处大多数病例的会诊问题。然则，当需要区分搬动瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色成果时应属意某些罗网。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤往往鸿沟相对清亮，在影像学和组织学上可能近似搬动瘤，易与癌或玄色素瘤玷污。约50%的此类胶质母细胞瘤佩戴BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能夸耀细胞角卵白阳性，这分别加多了误诊为搬动性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为病笃（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊花样，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。
图4
CNS搬动的预测性分子象征物：
鉴于癌症生物学的复杂性以及辩论者对其遗传基础意志的不休加深，洽商肿瘤类型之间以及肿瘤里面显赫的异质性至关病笃。不同肿瘤搬动（如搬动至核心神经系统）的倾向互异，况兼在走避肿瘤监测的才调上，肿瘤之间以及肿瘤里面王人存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的互相作用。细目哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导治愈中获益，是一项要紧挑战。在此布景下，病理学家在分子肿瘤多学科筹商中的作用至关病笃。
非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS搬动瘤最常见的原发起首。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是治愈的关键靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14卓绝突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他搬动灶进行基因检测的病例中，建议对CNS搬动瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS搬动瘤中的基因象征物仍可能具有价值，因为已有非凡数目的患者被报说念出现EGFR状态的改变。比较之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对褂讪。ICB疗法透顶改变了肺癌治愈，也夸耀出显赫的颅内疗效。然则，由于肿瘤异质性以及使用的时期空泛门径化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB反映的价值仍不细目。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB反映更可靠的场地，可能与PD - L1状态无关。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床兴致的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最世俗应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得瞩方针是，乳腺癌向核心神经系统搬动的倾向相对较高，况兼据报说念，根据受体类型的不同，“受体更始”（即原发肿瘤与其搬动瘤之间在职何方朝上的受体状态更始）在多达50%的病例中王人会发生。因此，建议再行评估核心神经系统搬动瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以领导合理的治愈决议。有几个分子象征物可能会在检测中变得越来越病笃，包括用于检测CDK变异乳腺癌的象征物、免疫查验点阻断象征物（颠倒是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组弱势（HRD）肿瘤的PARP约束剂治愈象征物。
靶向和免疫关连疗法一经改变了玄色素瘤晚期疾病的治愈方式，况兼有报说念称其在颅内取得了令东说念主宝贵的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在纯粹50%的玄色素瘤搬动瘤中，因此热烈建议进行BRAF突变检测。纯粹80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统搬动瘤佩戴调换的突变。然则，道理的是，据报说念，BRAF野生型原发肿瘤的搬动瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统搬动瘤进行这种突变检测也可能是有益的。固然免疫查验点约束剂疗法已夸耀出显赫的颅内反映，但这些反映与玄色素瘤脑搬动瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不夸耀。目下，在这种情况下，还莫得广阔缔造的PD - L1免疫组化评分门径，况兼据报说念，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统搬动瘤仍然对ICB疗法有反映。
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想到在不久的将来，会有越来越多的象征物用于筛选适合特定精确治愈的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征均分子象征物，很可能会成为识别适合免疫变调治愈患者的病笃依据。然则，尽管这些象征物大致不错预测颅外疾病治愈的得手与否，但洽商到诸如跨越血脑樊篱和血 - 肿瘤樊篱等挑战，CNS搬动患者是否会相似受益仍不夸耀。目下针对CNS搬动瘤预测象征物检测的指南是基于相对有限的凭证，这凸显了开展针对CNS搬动瘤且使用可靠生物象征物筛选患者的熟谙的必要性。
成东说念主新兴核心神经系统肿瘤类型
在这个先进分子会诊的时间，尤其是DNA甲基化组分析时期的发展，新的肿瘤实体不休被提议。这往往基于在越来越缜密的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、零丁的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤和会过神志共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以描写。然则，这些肿瘤实体的最终会诊经常仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤真实无一例外王人极为荒原，还需要进一步探讨，以细目一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要讲理哪些最低门径，才能被认同为信得过的新类型或亚型。
这与病理学领域中对于“细分”与“归并”潜在风险和益处的握续筹商关连。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好治愈决议的充够数据。与此同期，过度归并可能会袒护临床和生物学上的病笃差异。目下，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出乎意料的临床行径，并更好地领导患者治愈。举例，FGFR3::TACC3基因认知可出当今初级别和高等别的成东说念主型迷漫性胶质瘤中，况兼与一些典型的形态学特征关连，如存在广阔“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因认知的潜在存在很病笃，因为它是FGFR约束剂的潜在治愈靶点。在表1中，总结了一些年事散播偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。
表1
未来瞻望和总结
病理学家用于分子会诊的技巧已大幅加多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的集结也相似加深。更精确的会诊既能莳植患者生活质地，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望信得过从中受益的患者量身定制治愈决议，同期幸免其他患者承受无效治愈带来的无益反作用和经济资本。
核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖加多也有一些时弊。分子会诊相对耗时且用度清脆。执行上，有限的资金是某些腾贵分子会诊器具在人人范围内施行的一个病笃遮拦。使用第三代测序时期（如纳米孔测序）的平台大致是一个契机，能够缩短（核心神经系统）肿瘤分子会诊的资本和盘活时候，并在未来减轻这些不利要素。这也开启了基于脑脊液（CSF）进违警性肿瘤会诊的可能性。将分子特征搬动为免疫组化花样大致也有助于幸免过度依赖腾贵的分子时期。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊花样调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够赢得尽可能好的医疗处事提供了一个模范。
合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的资本与收益之间找到适合均衡仍然至关病笃。然则，目下在这方面空泛一个明确的资本效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和理思会诊门径表格，以及海外癌症答复联结组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据迫临总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后象征物提供了领导。
本综述贯注先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）象征物检测方面作念出聪慧决策。然则，需要瞩方针是，总体而言，适度目下，已证实具有临床益处的可扰乱靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，目下唯有BRAF和IDH检测具有明确的治愈兴致。在这方面，EANO指南针对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类象征物检测的指南相等有匡助。想到不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性象征物检测的近似指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后象征物进行额外分子检测颠倒有用提议了建议。鉴于核心神经系统搬动瘤中会诊性和预测性（分子）象征物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤筹商组中的作用至关病笃。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型不休增多，这进一步加多了（神经）病理学家责任的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东说念主料想的临床症状，并更好地领导患者治愈。
总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊时期，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性象征物，从而领导制定个性化的治愈决议。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子群众”至关病笃，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测成果，还要结合临床和影像学布景进行详尽分析。为了将这些整合后的信息最灵验地搬动为更具针对性和疗效的治愈花样，最大程度地匡助患者，多学科团队联结（举例在神经肿瘤多学科筹商中）是关键所在。
参考文件：
Kooi EJ彩娱乐, Marcelis L, Wesseling P, Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?, Pathology, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.
发布于：江苏省